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PROJET OBJECTIFS ACTUALITÉS PARTENAIRES

LE PROJET 3D4MED
3D4Med est un projet Interreg France-Wallonie-Vlaanderen dont l'objectif est de développer des matrices 3D à mémoire de forme pour l’ingénierie tissulaire, dans le but de reconstruire, régénérer ou remplacer la fonction de tissus ou d’organes déficients.

Le vieillissement de la population est à l’origine d’un besoin croissant de nouvelles technologies de reconstruction des tissus pour remplacer les organes défectueux. Actuellement, les reconstructions tissulaires sont réalisées par greffe autologue ou par transplantation d’organes de donneurs décédés causant des problèmes de rejet immunitaire. De plus, la faible disponibilité des donneurs ne correspond plus à la demande croissante de nouveaux tissus. 
Le principal défi de l’ingénierie tissulaire est de surmonter les problèmes de pénuries d’organes en fournissant aux chirurgiens des substituts fonctionnels développés in vitro. Le principe repose sur : 
  • Le développement personnalisé de matrices polymères temporaires minimisant les problèmes inflammatoires, qui permettent une colonisation cellulaire, au sein d’une architecture contrôlée, pendant la dégradation et qui, à terme, permettraient la formation du tissu cible;
  • La biocompatibilité des polymères utilisés dans l’élaboration du tissu;
  • Les caractéristiques structurelles (porosité/inter-connectivité des pores) et mécaniques (élasticité/résistance) qui jouent un rôle clé dans le développement cellulaire et l’intégration tissulaire. 
OBJECTIFS ET STRATÉGIE

 
  L’objectif principal du projet est de développer des matrices biodégradables à mémoire de forme qui combinent la structure et l’activité des surfaces biologiques par impression 3D. 
 
  Le concept général repose sur le fait que la forme des polymères à mémoire de forme peut changer après un stimulus tel qu’un changement de température, de pH, etc. Dans le cadre de ce projet, les polymères à mémoire de forme sont principalement activés à 37° (température corporelle) pour ajuster leur forme au tissu défectueux à remplacer. 
 
  Un acte chirurgical minimal peut ensuite être réalisé afin que l'implant prenne une forme adaptée. Ensuite, les polymères biodégradables à mémoire de forme seront résorbés avec le temps, pour éviter tout problème de réponse immunitaire ou d'infections à long terme. 
 
  L’impression 3D permettra de mettre en œuvre des matrices polymères à géométrie complexe et personnalisée, difficiles à obtenir avec des techniques classiques et de développer des objets qui répondent à des exigences structurelles et mécaniques (porosité, rigidité, etc.) propres à l’ingénierie cellulaire et tissulaire, en garantissant de faibles réponses inflammatoires et ainsi favorisant la cicatrisation. 

À cet égard, le projet 3D4Med permettra d’innover une solution à travers la connaissance des matériaux et de l’impression 3D, développée à partir de l’expertise des centres qui composent le consortium grâce: 
  • À l’ingénierie tissulaire, il devient possible de traiter les patients en préparant en laboratoire des tissus et organes personnalisés à partir de leurs propres cellules. Ces cellules seront prélevées sur le patient grâce à une méthode non-invasive, puis multipliées en laboratoire et enfin intégrées sur les structures de soutien développées dans le cadre du projet. 
  • Aux techniques d’impression 3D, il est possible de développer de telles structures, spécifiques au patient, dont la forme sera exactement celle du tissu défectueux à remplacer.
ACTUALITÉS
L'impression 3D de scaffolds à mémoire de forme biodégradables
Au sein du projet 3D4Med, l'IMT Lille Douai et Armines se chargent du développement d'implants via la fabrication additive et diverses caractérisations, telles que l'imagerie microscopique et la détermination des propriétés thermiques et mécaniques des polymères imprimés en 3D. L'Université de Mons (UMons) apporte son expertise et des équipements de caractérisation complémentaires à ceux de l'IMT, notamment en ce qui concerne l'étude de la dégradation des implants dans le corps humain, en réalisant une chromatographie d'exclusion stérique sur des échantillons avant et après conditionnement in vitro (puis in vivo). Les membres de l'Université de Reims Champagne-Ardenne (URCA) sont experts en tests biologiques et étudient, entre autres, si les implants sont biocompatibles ou non et comment ils se comportent in vitro puis in vivo.

Les scaffolds ont pour but de fournir un espace et une structure permettant aux cellules de s'attacher, de proliférer et de se différencier afin de permettre aux tissus endommagés de repousser. Simultanément à la repousse des tissus, les scaffolds doivent se biodégrader pour permettre au tissu de combler complètement le défaut. Dans les cas nécessitant un grand scaffold, la mémoire de forme constituerait un véritable atout pour mettre en place une chirurgie peu invasive (figure 1). Il suffirait en effet de faire une petite incision pour insérer le scaffold, celui-ci se déployant ensuite dans le corps grâce à un stimulus tel que la température, l'humidité, la lumière ou autre. En biomédecine, la température est généralement le stimulus le plus couramment utilisé.
Figure 1 : Illustration de l'importance de la mémoire de forme pour les applications biomédicales
Pour le développement de scaffolds biodégradables destinés à la reconstruction osseuse, nous avons utilisé différentes formulations d'acide polylactique (PLA), un polymère biodégradable bien connu. Nous avons élaboré différentes formulations de PLA mélangé à des particules d'hydroxyapatite (dont la composition est proche de celle de l'os), susceptibles de fournir une meilleure affinité avec les cellules et d'améliorer les propriétés mécaniques des scaffolds. 

Grâce à ces formulations, nous avons pu imprimer des scaffolds présentant la structure suivante (figure 2). Pour ce faire, nous avons choisi avec précision les meilleurs paramètres d'impression (températures, épaisseur des couches, etc.) pour obtenir les scaffolds dotés de la meilleure structure, et des porosités de la bonne taille que les cellules « apprécient » et qui permettent les échanges (fluides, nutriments, résidus, etc.). Nous appelons cette procédure la « qualification ».
 
Figure 2 : Scaffolds imprimés en 3D en PLA
Les résultats des tests biologiques révèlent que tous les scaffolds (PLA pur et PLA/hydroxyapatite) sont biocompatibles (non cytotoxiques) et que les cellules sont capables de s'attacher et de proliférer. La figure 3 montre en effet la présence de nombreux noyaux cellulaires (en bleu) et de cytosquelettes (en vert). Le même type de résultats a été observé sur l'ensemble des différents scaffolds.

Figure 3 : Détection de cellules sur un scaffold
Nous devons désormais déterminer si la présence d'hydroxyapatite entraînera ou non une meilleure affinité cellule/scaffold et une biodégradabilité améliorée en raison de la nature hydrophile de l'hydroxyapatite.

Afin de développer des scaffolds à mémoire de forme, nous avons décidé d'utiliser un polymère commercial et de prendre en compte les méthodes et les résultats trouvés dans le développement des scaffolds en PLA. Nous avons choisi une matrice commerciale de polyuréthane thermoplastique (TPU) à caractériser en vue de son utilisation dans l'implantation corporelle. Nous avons d'abord effectué une caractérisation thermique pour déterminer la température de transition de la matrice, c'est-à-dire la température à laquelle l'objet passe de sa forme temporaire (comprimée) à sa forme permanente. Nous avons trouvé une température de transition d'environ 40 °C, relativement proche de celle du corps. Le fait de ne pas chauffer les tissus à une température trop élevée pendant l'implantation et d'empêcher la nécrose des tissus constitue un véritable avantage. Nous avons ensuite effectué les premiers tests d'impression 3D, ces derniers révélant que ce matériau était parfaitement adapté à l'impression de scaffolds et que ce TPU bénéficiait de bonnes propriétés de mémoire de forme, comme le montre la figure ci-dessous.
Les membres de l'URCA ont montré que ce grade de TPU n'était pas cytotoxique. D'autres tests sont nécessaires pour en savoir plus sur la biodégradabilité des scaffolds. Les segments mous de ce grade spécial de TPU sont connus pour être biodégradables. Toutefois, en fonction de leur proportion, et comparée aux segments durs qui ne sont pas biodégradables, la biodégradabilité peut ne pas être assez rapide et les résidus des segments durs pourraient poser problème. Dans cette hypothèse, nous envisageons de mélanger le TPU avec le PLA, une démarche susceptible d'amener une meilleure biodégradation. Cependant, nous devons garder à l'esprit que la mémoire de forme dépend fortement de la teneur en TPU et que si nous ajoutons trop de PLA, la récupération de forme pourrait considérablement diminuer et la température de transition devenir trop élevée pour être utilisée dans des applications biomédicales.
Développement et caractérisation d'hydrogels biocompatibles dotés de propriétés piézo-ioniques
Dans le cadre du projet 3D4Med, le Groupe Chimie des polymères et des biomatériaux de l'Université de Gand (PBM, UGent) et le Laboratoire des Matériaux polymères et composites (LPCM, UMONS) développent de nouveaux biomatériaux pour l'ingénierie tissulaire des tissus durs et mous. L'hydrogel biocompatible et biodégradable aux propriétés piézoélectriques en constitue un bon exemple. Ces biomatériaux peuvent se révéler bénéfiques pour l'ingénierie des tissus osseux et des muscles squelettiques dans la mesure où ils permettent de transformer une force mécanique en un signal électrique, et inversement. L'hydrogel est obtenu en modifiant d'abord la gélatine en gélatine méthacrylate (gel-MA) afin d'ajouter des groupes chimiquement réactifs à la gélatine. Ce gel-MA est ensuite copolymérisé avec des monomères ioniques (fig 1). L'hydrogel est ensuite caractérisé chimiquement à UGent ; les propriétés piézoélectriques sont quant à elles caractérisées en collaboration avec l'Université de Mons (UMons).
 
Figure 1 : Copolymérisation de gélatine méthacrylate avec des monomères ioniques chargés positivement (panneau de gauche) et négativement (panneau de droite).
Développement d'une pré-vascularisation pour l'ingénierie du tissu musculaire squelettique
Dans le domaine de l'ingénierie du tissu musculaire squelettique, l'un des principaux défis consiste à créer des constructions tissulaires de plus grande taille. Le problème des grands muscles bioartificiels est que les cellules au centre de la construction souffrent d'un manque de nutriments et d'une accumulation de déchets toxiques en raison des limitations de diffusion. La pré-vascularisation est donc nécessaire pour alimenter les cellules musculaires internes en nutriments et éliminer les déchets. Pour créer cette pré-vascularisation dans un muscle bioartificiel, UGent et KULeuven unissent leurs talents, recevant les retours d'information de l'ensemble des partenaires lors des réunions scientifiques liées à 3D4Med : la pré-vascularisation est en effet un sujet brûlant dans le domaine de l'ingénierie tissulaire en général. Dans la première séquence de l'animation ci-dessous, vous pouvez voir un prototype de construction doté d'un canal linéaire en gel-MA. Un milieu de culture cellulaire personnalisé peut être pompé dans le canal pour perfuser la construction, comme indiqué ci-dessous. Nous explorons actuellement l'ensemencement de cellules endothéliales sur la surface intérieure du canal pour créer des structures semblables à des vaisseaux sanguins.
Atelier 3D4Med
« L'impression 3D comme technique prometteuse de régénération tissulaire : vers l'impression 4D ? »
Le 10 décembre dernier, les partenaires du projet 3D4Med ont organisé un atelier à l'occasion de la convention d'affaires MedFIT, l'événement européen dédié à l'innovation partenariale dans les secteurs des technologies médicales, du diagnostic et du digital. Cet atelier sur « l'impression 3D comme technique prometteuse de régénération tissulaire : vers l'impression 4D ? », était organisé en collaboration avec les partenaires d'un autre projet de recherche européen, MAT(T)ISSE

Ce fut l'occasion pour les partenaires de 3D4Med et MAT(T)ISSE de partager leurs travaux sur le développement d'implants en polymère pour des applications biomédicales par le biais de l'impression 3D, de nouvelles bioprothèses telles que les scaffolds et de techniques d'ingénierie tissulaire.
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ACTUALITÉS DES PARTENAIRES
IMT Lille Douai
Marie Bayart, Sébastien Charlon et Jérémie Soulestin ont récemment publié un article dans la revue Polymer : « Fused filament fabrication of scaffolds for tissue engineering; how realistic is shape-memory? ». Dans cet article, les co-auteurs examinent l'évolution de l’impression 3D via dépôt de fil fondu de scaffolds depuis les années 1980 et les avancées concernant les matériaux à mémoire de forme. Ils élargissent ensuite le sujet sur les possibilités à venir, notamment à travers l'utilisation de polymères biodégradables et biocompatibles.

La publication est disponible sur le site de l'éditeur
doi.org/10.1016/j.polymer.2021.123440

CONSORTIUM
3D4Med est issu d’une collaboration entre des groupes de recherche académiques, des hôpitaux universitaires et des PME à travers une recherche transdisciplinaire appliquée en sciences des matériaux, ingénierie tissulaire et médecine.
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AVEC LE SOUTIEN DU FONDS EUROPÉEN DE DÉVELOPPEMENT RÉGIONAL
 
 
À propos de 3D4Med
3D4Med est un projet Interreg France-Wallonie-Vlaanderen dont l'objectif est de développer des matrices 3D à mémoire de forme pour l’ingénierie tissulaire, dans le but de reconstruire, régénérer ou remplacer la fonction de tissus ou d’organes déficients.
3D4Med-interreg.eu
 
CONTACTS



Prof. Jean-Marie RAQUEZ
jean-marie.raquez@umons.ac.be

Dr. Samira BENALI
samira.benali@umons.ac.be

 
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